病例分享4岁女孩肝大伴反复腹泻
作者：曾敬清，蒋丽蓉，王剑，邓朝晖。
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
摘自《临床儿科杂志》年第2期
病史
患儿，女，4岁，因发现肝大，伴反复腹泻3年入院。
患儿自1岁开始有反复腹泻和呼吸道感染，每次腹泻时大便3~10次/d，黄绿色稀水便，持续10余天甚至更长时间。对症治疗后腹泻症状可缓解，但反复出现，并伴肝脏进行性肿大。
患儿为G2P1，足月剖宫产，Apgar评分无异常，出生体质量g，生长发育和智力水平与同龄儿相仿。
患儿父母均健康，非近亲结婚，母孕期无异常，有一胞弟，体健。
入院查体
体质量15kg，身高cm；神清，精神反应佳，皮肤弹性可，营养发育正常；头颅外观正常，无异常面容；心肺无异常；腹软、膨隆，肝脏肋下4cm，质地中等，脾脏肋下1cm；神经系统检查无异常，四肢肌张力无异常。
辅助检查
血常规、肝肾功能、凝血功能无异常，
血糖无异常，
病原学（EBV、CMV扩增、大便培养、血培养、痰培养、T-spot）无异常，
自身免疫抗体无异常，
T细胞亚群、体液免疫抗体无异常，
血、尿串联质谱无异常，
骨髓穿刺检查无异常。
彩色多普勒超声心动图无异常。
腹部磁共振成像（MRI）示肝脏肿大伴密度改变。
基因检测
结合患儿临床特征和实验室检查结果等，排除感染、心源性、血液系统、风湿免疫等方面的疾病，考虑遗传代谢性疾病可能。经家长知情同意，留取患儿及其父母静脉血2mL，使用德国Qiagen公司QIAampBloodDNAMiniKit提取基因组DNA。采用美国Agilent公司含个已知遗传致病基因检测试剂盒，首先对患儿进行靶向高通量测序。测序原始数据经美国SoftGenetics公司NextGENe软件转换格式后上传至Qiagen公司Ingenuity软件进行变异过滤。
最终基因检测结果显示，患儿MPI基因（NM_.2）在第4号外显子处存在两个杂合错义变异：c.G＞A，p.AspAsn和c.G＞A，p.ArgGIn。这两个变异在人群中的频率均极低（ExAC等对照人群数据库均0.01%），经Alamut功能软件预测可能会影响蛋白结构域的功能，均已有文献报道可导致先天性糖基化缺陷。一代测序家系成员分析显示，父亲携带c.G＞A，p.AspAsn，母亲携带c.G＞A，p.ArgGin。根据美国医学遗传学和基因组学协会分子病理学协会（ACMGG/AMP）的指南，两个变异都可以归类为“可能致病性”变异(图1)。
最终诊断
先天性糖基化障碍（CDG）
讨论
CDG由人体内蛋白N-糖苷键连接的糖蛋白形成途径酶缺陷引起，根据酶缺陷的差别分为不同CDG类型，临床表现各异。CDG-Ib型为MPI基因突变所致，MPI基因包含8个外显子，大小为5kb，在不同物种间，MPI基因具有高度的保守性，在人和老鼠之间、白色念珠菌之间分别有84%、39%的同源性。动物实验显示，MPI基因敲除小鼠90%胚胎期卵黄囊脉管系统形成异常，体内甘露糖和ATP水平异常。在人群中MPI基因缺陷可引起CDG。
血清转铁蛋白的等电聚焦分析是临床上最早，也是目前应用最普遍的诊断CDG的生化指标。MPI异常的糖基化蛋白可通过等电聚焦法检测糖缺失转铁蛋白（carbohydratedeficienttransferrin,CDT），但难以与CDG-Ia相区别。CDG-Ib患者婴儿期主要表现为反复呕吐和慢性腹泻，蛋白丢失性肠病等胃肠道症状以及肝纤维化、凝血功能异常，部分患儿由于高胰岛素血症导致低血糖，多不伴有畸形及智力运动发育障碍，是一种可治疗的CDG。MPI-CDG临床表现缺乏特异性，疾病轻重不一，当有不明原因腹泻、肝纤维化、蛋白丢失性肠病等，临床诊断困难时均可进行基因检测明确诊断。
本例患儿有慢性腹泻、反复呼吸道感染，伴肝脏进行性肿大，经排除感染、血液系统、心血管疾病以及风湿免疫类疾病后，考虑遗传代谢性疾病可能性大；串联质谱排除氨基酸和脂肪代谢病，最后经基因分析确定为MPI基因杂合突变，考虑CDG-Ib型。通过家系分析，患儿基因突变分别来自于父母，符合常染色体隐性遗传规律；患儿临床表现主要累及胃肠道和肝脏，无神经系统累及，与CDG-Ib的发病特点相符。
回顾国内外文献，目前国内尚无MPI-CDG的病例报道。国外文献有3篇个案报道，首先被报道的是1例西班牙患儿，6月龄时出现低血糖、发育落后，之后出现肠病、CDT水平增高等表现被诊断。其次1例患儿因反复腹泻、蛋白丢失性肠病，肝纤维化等表现于15岁通过基因检测诊断为MPI基因突变引起的CDG，补充甘露糖和肝素治疗效果不理想，发生甘露糖相关的溶血性黄疸，并出现肝肺综合征、肝性脑病等并发症，最后接受肝移植手术，是首例因CDG而进行肝移植的病例。另外1例为32岁成年女性，因体检时发现血清CDT水平异常，进一步检查提示MPI基因突变，但该患者无相关临床表现。
CDG-Ib为少数可治疗的先天性糖基化缺陷病类型，可以通过大剂量补充甘露糖取得较好治疗效果，其他类型CDG也可试用D-半乳糖和营养疗法取得一定效果，因此尽早明确诊断尤为重要。平常饮食摄入的甘露糖含量较少，患者通过额外补充甘露糖可明显改善胃肠道症状，并提高血清转铁蛋白水平和激活抗凝血酶Ⅲ活性有益于甘露糖糖基化过程，但很难改善肝纤维化进程。当伴有危及生命的肝性脑病等神经系统表现，以及口服甘露糖效果不理想时，可静脉使用甘露糖。另外肝素也可用于治疗CDG，能部分改善肠道症状。长期随访CDG-Ib患者，尽管儿童期症状明显，给予甘露糖治疗后，随着年龄增长部分患者到成人期仍可保持正常生活，但长期预后因人而异。
综上，CDG是一组拥有庞大家族的代谢性疾病，近种类型，遗传表型的不同而使临床表现差异较大，可累及多系统多脏器，影响患儿生长发育和生活质量。对于有相关家族史的孕妇，应该进行产前遗传咨询。临床中对疑似病例应进行基因检测以尽早明确。
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