三地两刀病未除寻根溯源眼复明
方雪琴医院感染科华山培元实践学员
丁百兴袁瑾懿抗生素研究所
病例资料
1.男性，51岁。左眼红肿5月余。
2.年12月无明显诱因下出现左眼颞侧结膜分泌物增多，眼外眦肿胀。年1月初眼眶CT平扫提示左侧泪腺区软组织结节，予以左氧氟沙星滴眼液+地塞米松片5.25mgqd口服治疗8天无效。1月30日住院行“左眼眶内占位性病变切除术＋羊膜移植术”，术后病理镜下见增生的纤维、脂肪、肌肉及泪腺腺泡组织内大量淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及中性粒细胞浸润，少量肉芽组织，考虑慢性化脓性炎症。继续予以头孢呋辛1.5givgttqd，地塞米松10mgivqd治疗10天后眼部肿胀加重，分泌物增多。3月28日再次行全麻下行“眼眶肿物活检术”，术后病理提示多量淋巴组织、浆细胞、中性粒细胞及部分嗜酸性粒细胞及组织细胞浸润，伴纤维增生，考虑重度急慢性炎伴小脓肿形成。再予甲硝唑0.2gpotid+阿奇霉素0.5gpoqd治疗2周效果不佳。5月9日入我科。各时段眼部表现如下图所示
3.既往史及个人史：体健，不饮酒，吸烟20余年、近三年40支/日。
诊治经过
入院体格检查：T36.5℃,体重76kg，左眼眶红肿，脓性分泌物多，睁眼不能，局部压痛阳性，余无异常。
实验室检查：CRP32.3mg/L、ESR40mm/h、铁蛋白.5ng/mL、PCT0.06ng/mL，血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶、血脂、血糖、T-SPOT.TB、G试验、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、HIV抗体检测均未见明显异常。
初步印象：
左眼眶占位原因待查：
１、感染性疾病：①细菌：葡萄球菌和链球菌是眼眶蜂窝织炎最常见的病原体，MRSA的发生正在增加[1]。美国报道因眼眶或骨膜下脓肿和副鼻窦炎接受治疗的患者中，前两位致病菌分别为链球菌（28.3%）、金黄色葡萄球菌（17.4%，其中6.5%MRSA）[2]。我国台湾报道，鼻中隔或眼眶蜂窝织炎中最常见病原体为金黄色葡萄球菌[3]。②真菌：深部真菌感染多见于免疫功能异常者，即存在宿主因素，正常者少见。③少见病原体（诺卡菌/放线菌/NTM）：诺卡菌及放线菌均可引起急慢性化脓性改变，或伴肉芽肿样改变；NTM病组织病理学存在肉芽肿性炎症；该患者2次病理均提示上述改变，故需高度警惕。
2、非感染性疾病：①肿瘤性疾病：淋巴瘤样肉芽肿病(lymphomatoidgranulomatoid,LYG)是由EBV阳性B细胞混合数量不等反应性T细胞组成的血管中心和血管破坏性淋巴组织增生性疾病。肿瘤好发于成人男性,绝大多数(90%)病人有肺累及，肺外最常见受累部位是皮肤，为大片浸润性红斑结节、溃疡，皮肤损害发生率占40%～50%。朗格汉斯组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）是以大量朗格汉斯细胞增生、浸润和肉芽肿形成，导致器官功能障碍为特征的一组疾病,可累积皮肤及肺部，病理酶标提示朗格汉斯细胞浆S-和细胞表面CD1a呈阳性。②结缔组织病：皮肌炎特征性皮疹包括眼睑特别是上睑暗紫红色皮疹，可为一侧或两侧，常伴眶周水肿和近睑缘处毛细血管扩张。皮肤活检可确诊，有呈典型的皮肌炎改变但无皮肌炎的酶学改变和临床症状者称为无肌病性皮肌炎(Amyopathicdermatomyositis)。
困难重重，何为真凶？
拨云见雾，感染团队一一解惑！
1、不遗余力寻找病原体：①眼部分泌物常规培养（细菌、真菌、分枝杆菌）、血培养，②调取外院病理石蜡片重新进行抗酸及特殊染色，③眼部分泌物二代测序。
2、一丝不苟寻找新线索：①眼眶ＣＴ增强，②头颅ＭＲ增强，③肿瘤标志物、自身抗体等，④病理切片会诊。
一周忙碌终有所获：病理会诊：符合炎症性病变，经Ｂ细胞受体重排检测可排除Ｂ细胞淋巴瘤可能。影像学：5月11日眼眶CT增强：左侧眼球病灶伴骨质破坏，考虑感染性病灶可能大。5月12日头颅MR增强：左侧眶内球后部局部异常信号伴强化，左侧外直肌增粗，视神经内移，左侧眶周软组织肿胀伴强化，可符合感染表现。
病情似乎柳暗花明，考虑左眼眶软组织感染可能大。但眼睛分泌物及血培养、二代测序无任何阳性结果。谁是元凶仍在阑珊处，如何治疗依然蹒跚行。
经验治疗：
治疗方案（阶段一5.10-5.16）：首先针对针对金葡菌（包括MRSA）、链球菌等G+菌首先予万古霉素1gq12h联合磷霉素8gq12h治疗。
治疗方案（阶段二5.17-5.22）：5.17晨诉剧烈左侧胸痛，急诊行胸部CTA无异常，排除肺栓塞，但较入院时出现明显的左侧胸腔积液及少许炎症。加强对G-菌及厌氧菌的覆盖，改哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h联合莫西沙星0.4gqd。症状无改善，复查血常规、CRP等无明显变化。
治疗方案（阶段三5.22-5.26）：重新分析病例特点：1、慢性病程，2、眼眶局部病变，3、两次病理均提示纤维增生、小脓肿形成，有少量肉芽组织，4、针对常见病原体抗感染治疗无效。故需考虑奴卡菌、放线菌、其他少见病原体、糖非发酵菌等毒力低、慢性感染趋势的病原体，调整治疗方案为头孢哌酮/舒巴坦3gq8h联合多西环素0.1gq12h及复方磺胺甲噁唑片2片potid。行支气管镜检查，镜检及肺泡灌洗液常规、生化、培养（细菌、真菌、分枝杆菌）、细胞学检查均未见异常。眼部病变无好转。
多学科联合会诊：
放射科：根据影像学提示，1月病灶在皮下，3月病灶从皮下跨过泪腺到球后，病灶明显增大，5月病灶在原来基础上有发展。病灶局限于软组织，无骨质累及，眼球受压推移，病灶明显强化，考虑肉芽性病变。感染性病变可能大，尤其嗜软组织病原体如非结核分枝杆菌需要考虑。
风湿科：从全身表现考虑，血管炎暂无依据支持。
血液科：患者2次病理均提示肉芽肿，酶标不提示淋巴瘤和朗格汉斯组织细胞增生症，仍然考虑感染可能大。
综上分析，目前仍考虑眼眶软组织感染，非结核分枝杆菌感染可能。
治疗方案（阶段四5.27-6.14）：按照MDT会诊意见，考虑非结核分枝杆菌感染可能大，再次调整治疗方案如下：利奈唑胺0.6givgttq12h+莫西沙星0.4givgttqd+克拉霉素0.5gpobid。借阅B医院病医院病理会诊。5.31复查胸部增强CT，左侧胸腔积液减少。
阿喀琉斯之踵，再狡猾的狐狸也逃不过好猎手。6.8取第2次手术病理石蜡医院采用反向点杂交技术检测NTM：检出鸟分枝杆菌。
可信吗？反向点杂交法(reverrsedotblot，RDB)：可以用于基因分型、病原体检测、肿瘤研究等。其与培养在MTB与NTM的鉴定和鉴别上有较高的一致性(98.6%)[4]。该技术检测MTB和NTM的诊断灵敏度分别为%和97.5%[5]。
至此水落石出，真相大白。最终诊断：1、左侧眼眶软组织鸟分枝杆菌感染2、肺部感染
最终治疗方案（阶段五6.14-今）：克拉霉素0.5gpobid+乙胺丁醇 1gpoqd+利福平0.6givgttqd。
最终转归
刘杨教授点评
?多学科会诊、面对面交流是一场头脑风暴，突出各科优势，取长补短，是疑难病诊断突破的关键。
?诊断、诊断还是诊断，感染性疾病治疗一定从明确诊断开始。
?该患者无免疫缺陷等危险因素，起病前无医源性操作史，因此入院后经验治疗首先覆盖常见细菌。
?上述经验抗感染效果不佳，结合其病情反复迁延，病程大于3个月，经多种经验性抗感染治疗效果不佳，多次影像学检查未提示骨质破坏，多次病理提示肉芽肿性病变而无肿瘤性改变，故之后诊断修正为考虑少见病原体感染可能大。
?非结合分支杆菌感染的诊断比较困难，除了传统培养方法之外，新技术也是诊断利器之一。年“非结核分枝杆菌病实验室诊断专家共识”[6]中指出分子诊断技术如反向点杂交技术等能够将NTM鉴定至种水平，对临床治疗帮助很大。
?NTM治疗目前可参考年中国《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》及最新版热病推荐方案。
?此病疗程较长，免疫正常者疗程18-24个月，需定期随访疗效及药物不良反应。
拓展阅读
非结核分枝杆菌：分枝杆菌属包括结核分枝杆菌复合群（Mycobacteriumtuberculosis