病例分享丨一例晚发型GBS脑膜炎病例分享
作者丨张谦慎、黄海波、张宝贤
图片丨新生儿热点论坛
今天给大家带来一例晚发型GBS脑膜炎病例分享。
病例
瑶瑶（小名），女，出生后17天，因“发热5小时”于.6.23.23：30入院，热峰40°C。G2P2，足月外院顺产，无产伤窒息史，母孕期体健，产前GBS未筛。生后纯母乳喂养。追问病史，入院前两天瑶瑶出现吃奶量下降。
入院查体
T39.6℃，HRbpm,RR48bpm,Wtg神清，前囟软，头围37cm，反应尚可，心肺腹无特殊，四肢肌张力正常；原始反射可引出。
入院诊断：新生儿感染；入院留取血培养、尿培养等相应标本后立即经验性抗生素治疗。
入院后检查
入院后10h，患儿出现阵发性肢体抽搐，同时血涂片电告G+球菌，将抗生素升级为万古霉素+头孢噻肟钠（脑膜炎剂量）；次日血培养及脑脊液培养均报无乳链球菌（GBS）生长。
诊断：晚发型GBS败血症，GBS脑膜炎。根据药敏结果，选用敏感抗生素氨苄西林+头孢噻肟钠（脑膜炎剂量）；aEEG监测同时予以咪达唑仑+鲁米那对症止惊；入院次日无创辅助呼吸1天后，改有创呼吸机支持9天后撤机；入院次日患儿出现低血压休克表现，一次生理盐水扩容后血压维持正常，未用血管活性药物。
脑水肿高峰期予以积极限液，每12h评估神志，瞳孔大小、监测头围及前囟大小；维持血压、血糖、血PCO2正常范围；加强营养支持；对症止惊；家长24小时陪护制等积极治疗及FCC护理。
瑶瑶发热持续48h后热退；抗生素治疗48h及72h后复查血培养及抗生素治疗；80h及第7天复查脑脊液培养均回报无菌生长。昏迷及前囟隆起持续5天后缓解；肢体或颜面部抽搐7天后缓解；咪达唑仑使用10天后停用，结合脑电图多发异常尖波，鲁米那维持量口服至今。瑶瑶于入院后第7天开始出现角弓反张状，持续5天后消失。
入院后2天头颅B超示室管膜下囊肿；第3天头颅CT示大脑半球及小脑脑水肿，少许蛛网膜下腔出血；入院后9天增强头颅MRI示化脓性脑膜炎合并脑炎、大脑半球脑实质内多发出血灶，双侧大脑半球皮层及皮层下脑梗死；2周后停用头孢噻肟钠，继续氨苄西林抗感染。
住院3天头颅CT
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住院9天头颅MRI
入院后第22天复查MRI示双侧大脑脑实质广泛软化灶，脑积水，多发硬膜下积脓。神经外科团队会诊后认为不适合行开颅术、脑室-腹腔分流术及侧脑室引流术，建议延长敏感抗生素保守治疗疗程。氨苄西林4周后经微生物科及药师共同会诊，调整抗生素为窄普青霉素继续抗感染治疗至今。
住院22天头颅MRI
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住院36天头颅MRI
入院36天复查MRI示硬膜下积脓好转。计划青霉素疗程4~8周。住院期间患儿两次查耳声发射（OAE）右耳未通过（出生时OAE双耳均通过），耳鼻喉科会诊建议完成抗生素疗程后再次复查。
病程中眼底检查未见异常。住院期间，瑶瑶全程纯母乳喂养。医护团队及神经专科，医院多学科团队多次与瑶瑶父母进行患儿病情答疑，治疗方案讨论及预后评估，并鼓励家长多与瑶瑶进行言语、眼神交流及亲喂母乳等亲子互动。
NICU家庭参与式多学科团队查房
其他相关检查结果：
血常规+CRP：WBC（峰值,D5）：29.27*10^9/L；CRP（峰值,6.27）：mg/L.
脑脊液情况：峰值（D4）外观黄色，微混，葡萄糖0.02mmol/L；proteinmg/L；有核细胞*10^6/L；中性粒细胞78%。母亲乳汁培养：GBS阴性。
讨论
B族链球菌(groupBStreptococcus，GBS)是常定植于胃肠道和生殖道的革兰阳性双球菌，又名无乳链球菌，属于条件致病菌。母体定植是新生儿和小婴儿GBS感染的主要危险因素。
GBS疾病分为早发型（GBSearly-onsetdisease，GBSEOD)、晚发型（GBSlate-onsetdisease，GBSLOD)及晚晚发型(较罕见)。
GBSEOD指生后6天内发病，主要为母婴垂直传播。我院产科回顾性分析年3月至年3月孕35~37周例产妇开展GBS筛查及产时抗生素干预治疗（IAP）前后新生儿GBSEOD的发生率情况，发现我院孕妇GBS定值率为14.27%，IAP前后新生儿GBSEOD的发生率分别为0.6‰(4/)及0.07‰(1/)（P=0.），可见IAP能显著降低GBSEOD。
GBSLOD指生后7~89天发病，为医院获得性或社区获得性。产妇IAP对LOD无保护作用，目前尚无有效措施可预防GBSLOD。美国晚发GBS感染的发病率自年起就稳定在0.3-0.4‰。
GBSLOD最常表现为无感染灶的菌血症(大约65%的病例)。也可发生脑膜炎(20%-30%)和局灶感染，包括肺炎、化脓性关节炎、骨髓炎、蜂窝织炎和淋巴结炎。
GBSEOD脑膜炎发生率为9.5%，LOD脑膜炎发生率高达20-30%，因此年欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）急性细菌性脑膜炎指南强力推荐考虑急性细菌性脑膜炎时，抗生素应在1小时内尽早静脉使用。
年AAP发布的GBS最新治疗指南着重讨论新生儿GBSEOD、LOD治疗及产妇IAP指引。与年版不同的是其增加了胎龄=34周早产儿GBS处理流程，但没有就细菌性脑膜炎合并症/并发症治疗或临床争议较多的脑水肿颅高压处理及糖皮质激素使用问题给出具体指导建议。
年ESCMID急性细菌性脑膜炎指南则很好地回答了上述问题。对于新生儿细菌性脑膜炎颅高压渗透性治疗如甘露醇，甘油或高渗性生理盐水使用问题，指南中提及目前临床中有关甘油的RCT研究最多，其中5个列入Cochrane的RCT研究，1成人RCT因治疗组死亡率较高而被迫终止；4个儿童RCT研究，1RCT研究显示有统计学意义而其他3个无统计学意义。
新生儿细菌性脑膜炎由于无相关临床RCT研究，故无论成人儿童或新生儿均不推荐使用。糖皮质激素研究显示在除新生儿以外细菌性脑膜炎者可显著降低听力丧失和神经系统并发症，但不能降低总体死亡率。指南特别指出：目前不推荐新生儿使用地塞米松—循证医学证据1级。
GBS死亡率及预后：未合并脑膜炎GBSEOD的死亡率足月儿为2%~3%；早产儿为20%；未合并脑膜炎GBSLOD的死亡率从足月儿的1%~2%到早产儿的5%~6%不等。
一项-年90例新生儿GBS脑膜炎的研究显示死亡率11%（10/90）；43例在3~12岁进行随访检查的存活者中；24例(56%)的发育情况与年龄相符；8例(19%)存在重度损害(如至少1个领域的认知技能低于平均值2个标准差以上、重度神经系统或功能性缺损)；11例(25%)存在轻度至中度损害(如任何领域的认知技能低于平均值1~2个标准差、学习成绩不佳、存在轻度神经系统或功能性缺损的证据)。
该研究显示预测短期不良预后的高危因素包括住院期间出现嗜睡、昏睡或昏迷；前囟隆起，抽搐，呼吸窘迫或需呼吸机支持；脑脊液蛋白mg/dL或葡萄糖1.1mmol/L等。预测远期不良预后的高危因素包括出院时听力受损，异常的神经系统检查及异常脑影像学检查结果。
瑶瑶住院期间出现明显抽搐、昏迷、脑脊液蛋白明显升高、葡萄糖明显下降、需呼吸机支持、有前囟隆起、角弓反张、肌张力高等神经系统异常表现，影像学出现大脑脑实质广泛软化灶，脑积水，多发硬膜下积脓等征象，故其预后差，日后脑瘫发生几率高。因此临床中早发现早治疗规范治疗GBS脑膜炎非常重要。
参考文献
1.D.vandeBeek,C.Cabellos,O.Dzupova,etal.fortheESCMIDStudyGroupforInfectionsoftheBrain(ESGIB).ESCMIDguideline:diagnosisandtreatmentofacutebacterialmeningitis.ClinicalMicrobiologyandInfection.,1.e1–1.e26.
2.PuopoloKM,LynfieldR,CummingsJJ,etal.COMMITTEEONFETUSANDNEWBORN,COMMITTEEONINFECTIOUSDISEASES.ManagementofInfantsatRiskforGroupBStreptococcalDisease.AAPPEDIATRICSVolume,number2,August:e1881
3.LibsterR,EdwardsKM,LeventF,etal.Long-termOut